Deux agents de milieux énormément différents joignent leurs forces pour résoudre des cas que le FBI a marqué des fichiers X, impliquant des phénomènes paranormaux ou inexpliqués. Chacun des deux sont déterminés pour découvrir les vérités cachées, l'un en recherchant des réponses de l'au-delà, l'autre pour des explications scientifiques plus terre à terre. Ensemble ils feront des découvertes que ni l'un ni l'autre ne pourraient avoir jamais imaginées.
L'agent Fox Mulder du FBI découvre l'existence des dossiers non classés, qui, selon lui ne peuvent être résolus par une approche classique Le FBI, inquiet de ces potentielles découvertes, fait appel a l'agent Dana Scully pour « surveiller Mulder le martien ». Tout deux partent pour l'Oregon afin d'enquêter sur une mystérieuse série de disparitions.
Mulder et Scully enquêtent sur la disparition d'un pilote d'essai. Mulder est alors contacté par un informateur « anonyme » : Gorge Profonde, qui lui conseille d'abandonner ses recherches, pour sa propre sécurité.
Un meurtre atroce commis dans un lieu sans aucune voie d'accès ressemble à des affaires non-classées datant de 1933 et 1963. Mulder et Scully tentent de traquer et d'arrêter ce tueur en série centenaire...
Une mère de famille de Sioux City prétend que sa fille, Ruby, 17 ans, a été enlevée en pleine nuit par des extra-terrestres. L'affaire intéresse particulièrement Mulder, car dans sa jeunesse, sa sœur Samantha a disparu dans les mêmes conditions.
Malgré la volonté évidente de la police d'Atlantic City d'étouffer la découverte d'un corps humain cannibalisé dans le Parc National du New Jersey, Mulder poursuit son enquête sur ce qu'il pense être un maillon manquant dans l'évolution de l'espèce humaine. Pendant ce temps, Scully qui assiste à l'anniversaire de son filleul, se pose des questions sur l'orientation de sa vie...
Quand deux cadavres sont découverts en Philadelphie, Mulder et Scully sont chargés de l'enquête. La piste les mène vers une secrétaire en deuil de son employeur qui vient de mettre fin à sa vie, apparemment protégée par une mystérieuse force surnaturelle...
Suite à l'électrocution du patron d'une compagnie d'informatique, un ancien coéquipier de Mulder lui demande de l'aider sur l'affaire. Grâce aux informations de Gorge Profonde, Mulder et Scully doivent arrêter le meurtrier, tout en luttant conte le Ministère de la Défense et... l'immeuble lui-même.
Quand la dernière émission radio d'une mission de recherche en Arctique dit « On n'est pas ce qu'on a l'air d'être... », Mulder et Scully sont envoyés dans l'équipe d'investigation sur le site en Alaska. A leur arrivée, ils découvrent la présence d'un parasite inconnu qui s'en prend désormais à eux.
Après l'annulation du lancement d'une navette spatiale pour cause de défaillance technique, une employée de la NASA qui soupçonne une tentative de sabotage, demande à Mulder et Scully de s'occuper de l'affaire. Le superviseur des missions, ancien astronaute, est apparemment possédé par quelque chose rencontré au cours de sa dernière sortie en espace.
Mulder est informé par Gorge Profonde sur une opération de couverture du gouvernement pour dissimuler un crash Ovni. Parvenu sur le site, il rencontre un mordu d'ufologie dont la présence ne peut pas être fortuite : les militaires s'apprêtent à établir le contact avec une autre forme de vie. Confronté à l'armée, Mulder voit sa position au sein du FBI mise en péril...
Mulder et Scully enquêtent sur deux meurtres identiques situés à des milliers de kilomètres de distance. Le plus étrange est que les petites filles des deux hommes qui n'ont pourtant aucun lien de parenté, se ressemblent comme des sœurs jumelles.
Une ancienne petite amie de Mulder, qui travaille désormais à Scotland Yard, fait appel à ses services pour protéger un membre du Parlement Britannique en visite officielle aux Etats-Unis. Situation que n'apprécie guère Scully, en proie à des signes évidents de jalousie. Mulder devra surmonter sa peur du feu pour traquer un tueur en série dotés de pouvoirs de pyrokinésie...
Alors qu'elle vient de perdre son père et de jeter ses cendres à la mer, Scully enquête sur la disparition d'un couple, apparemment kidnappé par un serial killer déjà connu du FBI. Elle suit la piste d'un condamné à mort, Luther Lee Boggs, qui se dit extralucide et lui propose de l'aider contre une remise de peine. Face à l'incrédulité de Mulder, Scully reste seule à croire que cet homme peut les aider à retrouver la trace du couple disparu...
Une femme et un homme qui se sont rencontrés dans une discothèque passent la nuit ensemble. Soudain, l'homme se met à suffoquer et meurt sous les yeux de la jeune femme qui se transforme en homme...
Dana Scully et son collègue du FBI, Jack Willis, ont été informés qu'un couple de braqueurs, Lula et Dupré, allaient commettre un nouveau hold-up dans une banque de Washington. Les deux agents se font passer pour des clients et attendent l'arrivée des truands. Mais l'opération tourne mal...
Mulder est appelé d'urgence dans une bijouterie où vient de se dérouler un cambriolage. Le braqueur a en effet laissé sur les lieux de son forfait une lettre à l'intention de l'agent spécial. Ce dernier semble particulièrement troublé : le style et le graphisme de l'écriture ressemblent à s'y méprendre à ceux de John Barnett, un voyou que Mulder avait arrêté voilà un peu plus de cinq ans...
Mulder et Scully enquêtent sur un OVNI observé à Reagan, dans le Tennessee. Ils interrogent un conducteur de camion nommé Ranheim, qui déclare avoir tiré au fusil de chasse sur un objet mystérieux dans le ciel. Cependant, les déclarations de Ranheim varient...
La curiosité de Mulder est piquée à vif lorsque Scully lui montre l'enregistrement vidéo du révérend Calvin Hartley avec son fils adoptif Samuel, âgé de 18 ans, qui tiennent un service religieux dans leur congrégation. On y voit Samuel poser sa main sur une femme souffrante. Scully explique à Mulder que la malade a été transportée à l'hôpital, où elle est décédée sans que l'on ait pu trouver une cause logique à sa mort...
Jim Parker et son fils Lyle élèvent du bétail dans un ranch isolé du Montana. Ils sont attaqués par une créature féroce qui semble être un loup. Dans l'obscurité et sous un violent orage, Jim dégaine et le tue. Lorsqu'il examine le corps, il se rend compte qu'il s'agit de Joseph Goodensnake, un Indien. Mulder convainc Scully de l'aider à enquêter sur ce qui ne lui semble pas, à priori, être un phénomène surnaturel, mais plutôt un tragique accident...
Fox Mulder et Dana Scully quittent leurs confortables bureaux du FBI pour aller respirer le grand air : les deux agents s'intéressent à l'étrange disparition d'un groupe de trente bûcherons aguerris qui travaillaient en plein cœur d'une forêt de l'Etat de Washington, au nord ouest des Etats-Unis. Sur place, Fox et Dana sont accueillis par Freddy, de la police locale, et Steve, un responsable de la compagnie qui employait les bûcherons. Tous quatre s'enfoncent au cœur de la forêt, à la recherche des disparus...
Mulder n'en croit pas ses oreilles : Eugène Tooms, interné depuis plusieurs années dans un hôpital psychiatrique, vient d'être remis en liberté par une commission d'experts juridiques et médicaux. Même s'il n'a jamais réussi à prouver sa culpabilité, Mulder est convaincu que Tooms, qui a l'apparence d'un homme d'une trentaine d'années, est l'auteur de 19 méfaits commis par séries de cinq à trente ans d'intervalle...
L'inspecteur de police Sharon Lazard, recueille une fillette perdue prénommée Michelle et la confie au détective Barbala pour l'interroger. Peu de temps après, Barbala est projeté contre la fenêtre avec violence et s'écrase plusieurs mètres plus bas. Persuadé qu'il ne s'est pas suicidé et qu'il était seul avec Michelle à ce moment, Lazard contacte Mulder et Scully...
Un terrible drame vient de se produire à l'institut technologique de Washington : le professeur Surnow, qui travaillait à l'élaboration d'un nouveau type de moteur à réaction, a été enfermé dans la soufflerie lors d'un essai nocturne. Le malheureux a été happé par la machine. Six mois plus tôt, un autre scientifique du centre avait trouvé la mort dans d'étranges circonstances...
Pourtant blessé par une balle, un fugitif sème la police qui le poursuit en disparaissant dans un lac. En dépit de plusieurs heures de recherches, son corps n'est mystérieusement pas retrouvé. En commençant l'enquête, Mulder découvre que la voiture du fugitif a été subrepticement remplacée par une autre, et remonte la piste jusqu'à un dénommé Dr Berube, qui se montre peu coopérant...
