La sixième saison suit deux frises chronologiques, à la suite de l'explosion de la bombe dans l'épisode final de la saison précédente. Dans le présent, sur l'île, les survivants font face à la mort de Jacob dont le meurtre a été orchestré par Locke, qui n'est autre que le « monstre de fumée » ou L'homme en noir qui peut prendre l'apparence des morts pour mieux berner les vivants. Widmore débarque sur l'île, ramenant avec lui Desmond qui va être le sujet d'une expérience électromagnétique intense qui changera sa perception de la vie.
Dans une autre chronologie, le vol Oceanic 815 atterrit bien à Los Angeles, où chacun regagne son quotidien sans connaissance des évènements vécus sur l'île. Toutefois, la vie des personnages est différente : John Locke ne s'est jamais brouillé avec son père, Sawyer est policier, Hurley est un patron d'entreprise chanceux, Benjamin Linus est un professeur de lycée. Ils vont tous être amenés à découvrir l'impensable vérité de cette « réalité alternative ».
Deux situations parallèles se font face. Dans la première, l'explosion a eu l'effet escompté. À bord du vol Oceanic 815 entre Sydney à Los Angeles, l'appareil subit de violentes turbulences qui cessent rapidement. Mais des choses ont changé : Desmond est là alors qu'à l'origine, il n'était pas à bord. L'avion atterrit à Los Angeles et chacun part de son côté. Dans la seconde situation, le plan a échoué. Des événements sont survenus sur l'île où les rescapés sont toujours bloqués. Kate, Sawyer et Miles tentent de sauver Juliet, prise au piège sous les décombres suite à l'explosion de la bombe. Ils semblent avoir voyagé dans le temps. Ils ne sont plus sur le site du chantier du "Cygne" mais près du bunker après son explosion. Jacob apparaît à Hurley et lui demande de conduire Sayid au Temple pour le sauver...
Sawyer enterre Juliet. Miles lui apprend qu'avant de mourir, elle souhaitait lui dire "Ça a marché". Kate, Jack, Hurley et Jin cherchent à rejoindre le Temple pour sauver Sayid. En route, le groupe est capturé par les Autres. Ils sont conduits au Temple où ils rencontrent Dogen, le leader mystérieux des Autres, assisté d'un autre curieux personnage, Lennon. Dogen ordonne qu'on les tue mais se ravise dès que Hurley lui crie qu'ils sont envoyés par Jacob. Dans l'autre réalité, Kate réussit à duper le marshal à l'aéroport de Los Angeles et s'enfuit en sautant dans un taxi et menaçant le chauffeur de son arme. Elle ne remarque même pas la passagère terrifiée : Claire, enceinte. Tandis que ce drame se déroule à l'extérieur de l'aéroport, à l'intérieur, une forte somme d'argent non déclarée est trouvée dans les bagages de Jin. Jack apprend que le corps de son père a été perdu.
Sur l'île, les amis de Sayid sont étonnés de le voir vivant. Il est emmené par Dogen et Lennon pour un simple interrogatoire qui se révèle être une séance de torture. Les deux hommes prétendent qu'il s'agissait d'un test qu'il a «réussi». Dogen et Lennon demandent à Jack de donner une pilule à Sayid. Dogen refuse de dire ce qu'elle contient, mais lui demande de lui faire confiance. Sawyer parvient à s'échapper du Temple. Il somme Kate de ne pas chercher à le retrouver...
Sous les traits de Locke, "l'homme en noir" commence à recruter des personnes. Il échoue avec Richard mais parvient à convaincre Sawyer de le suivre. Pour ce faire, il lui promet de lui révéler pourquoi lui et les autres passagers du vol 815 se trouvent sur l'île. Un jeune garçon étrange apparaît à "l'homme en noir" pour le rappeler à l'ordre. Arrivé dans une grotte, Sawyer apprend qu'il est un candidat. "L'homme en noir" le convainc de laisser l'île à son sort et de partir. Ilana, Ben, Sun et Lapidus décident de partir pour le Temple après avoir enterré le vrai Locke. A Los Angeles, Locke est en fauteuil roulant et vit avec Helen. Il fait la connaissance de Rose et d'Hugo et apprend à accepter son handicap. Après avoir été licencié, il est engagé comme professeur remplaçant dans un lycée où Benjamin Linus enseigne l'histoire.
A Los Angeles, Jack a des problèmes à communiquer avec son fils, David. Il doit également soutenir sa mère, Margo, confrontée à la mort de son père. Margo trouve avec difficulté le testament de Christian et est surpris d'y voir figurer une inconnue : Claire Littleton. Un soir, David disparaît. Jack est mort d'inquiétude. Il retrouve finalement son fils en train d'auditionner pour intégrer un conservatoire de musique. Là, il rencontre Dogen, dont le fils participe également à l'audition. Jack félicite son fils à la sortie et finit par se réconcilier avec lui. Sur l'île, Claire sort Jin d'un piège dans la jungle et l'emmène "chez elle".
Dans le monde sans crash, Sayid rend visite à son frère, Omer, qui s'est marié avec Nadia. Celle-ci lui demande pourquoi il n'a pas voulu d'elle et l'a jetée dans les bras de son frère. Sayid lui répond qu'il ne la mérite pas. Omer est pris à la gorge par un homme à qui il a emprunté de l'argent. Des hommes de main du "prêteur" l'envoient à l'hôpital. Sayid prend les choses en main et tue toute la bande. Dans une salle, il tombe sur un homme ficelé et bâillonné : Jin. "L'homme en noir" envoie Claire au Temple avec un message. Kate rentre au Temple où elle découvre Claire, prisonnière.
Dans la réalité alternative dans laquelle le vol 815 ne s'est pas écrasé, Benjamin Linus est un professeur de lycée croyant ferme à sa mission d'enseignant. Pour le bien du lycée et sur les conseils de Locke, il décide de prendre la place du proviseur et va jusqu'à le faire chanter avec l'aide d'Arzt, le professeur de sciences. Mais la situation s'inverse quand le proviseur menace Linus de briser l'avenir d'Alexandra Rousseau, une brillante élève pour laquelle Linus a une grande affection. Sur l'île, Ilana apprend, grâce aux pouvoirs de Miles, que Benjamin a poignardé Jacob.
Sur l'île, Jin se réveille dans la cabane de Claire. Sawyer est là, attendant le retour de «l'homme en noir». Ce dernier arrive avec ceux du Temple, dont Kate et Sayid. A Los Angeles, dans la réalité alternative, Sawyer est policier avec Miles. Ce dernier découvre que Sawyer est allé à Sydney. Il lui raconte son histoire et son désir de se venger d'Anthony Cooper. Une voiture vient alors s'écraser contre la leur. Ils finissent par attraper le chauffeur, qui n'est autre que Kate.
Richard affirme aux personnes situées sur la plage qu'il ne peut rien pour eux. Ils sont tous morts et l'île est, en fait, l'Enfer... Au 19ème siècle, Richard est un agriculteur dont la femme, Isabella, est décédée et qui est condamné à mort pour meurtre. Racheté par un marchand d'esclaves, il part pour le Nouveau Monde, enchaîné dans la cale du Black Rock. Pris dans une tempête, ils échouent sur l'île.
Sur l'île, le camp de Locke est attaqué. Jin est kidnappé par Zoé qui cherche des renseignements sur des cartes qu'il a tracées à l'époque de Dharma. Il rencontre, ensuite, Widmore qui propose de lui montrer "le paquet". Dans la réalité alternative, Sun et Jin ont atterri à Los Angeles. Ils ne sont pas mariés et cachent leur relation au père de Sun. Les 25 000 dollars de Jin ont été confisqués par la douane.
Sur l'île, Widmore soumet Desmond à une charge électromagnétique très puissante pour vérifier qu'il peut y résister. Desmond perd connaissance. Dans la réalité alternative, Desmond, le bras droit de Widmore, est chargé par ce dernier de ramener Charlie Pace au gala qu'organise sa femme, Eloïse. Driveshaft doit jouer au cours du gala, à la demande de Daniel Widmore, lui-même musicien. Mais Charlie échappe à Desmond après lui avoir prouvé qu'il existe une vie parallèle à la leur dont ils ont gardé des souvenirs. Dans un flash, Desmond voit alors Penny et fait tout pour la retrouver. Il rencontre Daniel qui lui parle également de cette vraie vie qui est ailleurs et lui indique où trouver Penny, sa demie-sœur. Desmond la rencontre et l'invite à aller boire un café. Sur l'île, Desmond revient à lui et offre son aide à Widmore. Alors qu'il est escorté, Sayid surgit et tue deux gardes, laissant Zoé s'enfuir. Desmond décide de le suivre jusqu'au campement de Locke.
Sur l'île, le fantôme de Michael convainc Hurley de prendre les choses en main pour éviter que des personnes ne meurent en voulant faire exploser l’avion. Richard décide de continuer à chercher des explosifs. Le groupe est en désaccord : Ben et Miles suivent Richard. Jack, Sun et Lapidus suivent Hurley. Ce dernier les mène au camp de Locke pour "discuter" avec lui. Entre-temps, Sayid a livré Desmond à Locke. Interrogé par ce dernier, Desmond prétend ne pas savoir pourquoi Widmore l’a ramené sur l’île. Locke le conduit à un puits et le jette dedans. Dans la réalité alternative, Hurley est un homme d’affaires, philanthrope et aimé de tous. Sa mère, désespérée de le voir seul, organise un rendez-vous. Alors qu’il attend au restaurant, une femme l’aborde en prétendant qu’ils se sont connus dans une autre vie, sur une île...
Sur l'île, arrivé à son campement avec Hurley, Sun et Lapidus, Jack s'entretient avec "l'homme en noir" qui a pris l'apparence de Locke. Ce dernier lui révèle que c'est lui qui est apparu sur l'île sous les traits de Christian Shepard. Il répète qu'ils ne pourront quitter l'île que tous ensemble. Après une attaque de Widmore, Locke décide de passer à l'action et d'aller sur l'île de l'Hydre. Il charge Sawyer d'aller chercher un bateau avec Kate. Il demande à Sayid de tuer Desmond... Dans la réalité parallèle, Sun et Locke arrivent en même temps à l'hôpital. Blessée sur son brancard, Sun "reconnaît" John sur le brancard voisin et crie. Claire a rendez-vous dans une agence d'adoption. Dans le hall, elle fait la connaissance de Desmond qui la convainc de se faire conseiller par une avocate, Ilana.
Sur l'île, Jack se réveille dans une pirogue sur l’île de l’Hydre. Avec Locke (L'homme en noir) et Sayid, ils vont délivrer Kate, Sawyer ainsi que ceux capturés par Widmore. Une fois libérés, tous se dirigent vers l’avion d’Air Ajira. Mais il a été piégé et ils doivent se rabattre sur le sous-marin. Sawyer demande à Jack d’empêcher Locke de monter à bord. Ils partent tous à bord du sous-marin, laissant Claire et Locke sur le quai. Ils découvrent alors que ce dernier a placé une bombe dans le sac de Jack pour tous les éliminer en même temps. Dans l'autre réalité, Locke se réveille à l’hôpital suite à son accident.
Une naufragée échoue sur l’île avant d’être recueillie par une mystérieuse femme qui l’aide à accoucher de deux bébés… avant de la tuer. Celle-ci les élève. L'un est un enfant obéissant et résigné, l’autre est révolté et désireux d’aller au-delà des mers même si leur mère prétend qu’il n’existe rien en dehors de l’île. Mais les enfants rencontrent bientôt des hommes sur l’île. Leur mère leur défend de les approcher car ils sont violents.
(1/2) Ayant pris la succession de Jacob, Jack doit trouver Desmond avant de se rendre au coeur de cette île qu'il doit désormais protéger coûte que coûte. Mais le faux Locke est déjà sur les traces de Desmond, qu'il entend utiliser comme arme pour détruire l'île une bonne fois pour toute ! Miles retrouve Richard dans la jungle. Ensemble, ils sont déterminés à utiliser le C-4 pour détruire l'avion et ainsi empêcher le faux Locke de quitter l'île... (2/2) Desmond ayant enclenché le mécanisme, l'île est sur le point de s'effondrer. Décontenancés par les multiples secousses, Frank, Richard et Miles préparent l'avion pour décoller au plus vite. Et pendant que Jack affronte le faux Locke lors d'un ultime combat, ses amis tentent de braver la tempête et trouver un moyen de rejoindre les autres jusqu'à l'avion...
