Dean mène une vie bien rangée jusqu’à l’étrange retour de Sam. Néanmoins content de retrouver son frère, l’aînée des Winchester est cependant tiraillé entre l’envie de retourner à sa vie de chasseur et la peur de mettre Lisa et Ben en danger. Mais, bien vite, les deux frères vont devoir réapprendre à faire équipe.
Depuis un an, Sam est emprisonné en enfer et Dean mène une vie paisible en famille. Mais bientôt, l'aîné des Winchester se retrouve aux prises avec le démon aux yeux jaunes. Alors qu'il est en mauvaise posture, le jeune homme est sauvé in extremis par… Sam. Celui-ci est revenu des enfers voici plusieurs mois mais a préféré garder le silence.
Sam enquête sur la disparition de plusieurs bébés, qui font suite à l'assassinat de leurs parents. En enquêtant le jeune homme découvre que toutes les familles avaient fait appel la même entreprise pour assurer le système de sécurité de leur maison. Sur les lieux du dernier crime, Sam met en fuite l'agresseur et trouve un nourrisson.
Sam et Dean enquêtent sur la mort de plusieurs officiers de police. Le premier s'est complètement liquifié et le second est mort après avoir eu le corps recouvert de pustules. Sam et Dean interroge le coéquipier du premier qui meurt peu après, le cerveau dévoré par des sauterelles. Ces morts, qui rappellent les douze plaies d'Egypte, conduisent les deux frères à faire appel à Castiel.
Ayant découvert que Crowley n'avait aucune intention de lui rendre son âme, Bobby décide de prendre les choses en main. Après avoir mis au jour l'un des plus grands secrets de Crowley, le chasseur appelle Sam et Dean en renfort. Les trois jeunes hommes n'hésitent pas à faire du chantage à Crowley...
Plusieurs jeunes filles disparaissent mystérieusement dans une petite ville. Sam et Dean découvrent qu'un groupe de vampires a élu résidence dans ce bourg. Lors d'un combat avec l'un d'eux, Dean est mordu et se transforme en suceur de sang sous les yeux de son frère. Samuel lui dit qu'il peut l'aider, s'il parvient à récolter quelques gouttes de sang de son agresseur. Dean décide d'infiltrer l'organisation des vampires, mais il se retrouve face à leur créateur originel, le vampire Alpha...
Sam et Dean enquêtent sur une nouvelle série de suicides. Ils découvrent que les victimes sont devenues folles après avoir été contraintes d'avouer des vérités à leurs proches. Veritas, la déesse de la vérité, force en effet les gens à se montrer cruellement honnêtes, et ce contre leur volonté...
Dean a de plus en plus de doutes au sujet de Samuel, mais Sam n'arrive pas à croire que leur grand-père puisse être impliqué dans quoi que ce soit de mal. Les deux frères partent malgré tout en chasse avec Samuel et le reste de la famille Campbell. Malheureusement, les choses ne vont pas se passer comme prévu...
Dean et Sam sont sur une nouvelle enquête sordide. Un carnage vient d'être perpétré par ce qui ressemble fort à un loup-garou. Le responsable de cette tuerie est en réalité un zoomorphe. Il s'agit d'un petit chien de compagnie qui assassine les ennemis de son maître. Lorsque les deux amis parviennent à l'attraper, celui-ci se métamorphose en humain. Il leur explique que l'Alpha des zoomorphes a créé des cellules qui dorment pour l'instant. Mais dès qu'il en aura envie, l'Alpha les réveillera pour qu'elles tuent. Dean et Sam n'ont plus le choix, ils doivent tuer l'Alpha s'ils veulent stopper les meurtres...
Alors qu'ils enquêtent sur des disparitions imputées aux extraterrestres, Dean est enlevé au milieu d'un champ. Lorsqu'il se réveille, il découvre qu'il n'a pas affaire à des aliens mais à des fées. Il est le seul à les voir, ce qui rend leur poursuite difficile. Les deux frères sont encore plus surpris de découvrir que les fées ne sont qu'un type de créatures au milieu des elfes, gnomes et autres leprechauns...
Sam et Dean sont enlevés par Meg, qui veut les forcer à révéler la cachette de Crowley. Sam conclut un pacte avec elle : ils l'aideront à retrouver Crowley si elle accepte de le torturer pour qu'il révèle comment récupérer son âme...
Désespéré, Dean cherche à rencontrer la Mort pour aider Sam à retrouver son âme et obtient l'aide d'un médecin. Lors d'un échange avec la Mort, cette dernière lui confie qu'elle accepte, mais seulement si Dean consent à jouer les Faucheurs à sa place durant 24 heures. Le marché est ainsi conclu. Dans le même temps, Sam décide quant à lui qu'il ne veut plus de son âme. Refusant qu'elle réintègre son corps, il demande à Balthazar un sort de protection. Dean, qui s'accommode plutôt bien de son nouveau rôle, se trouve rapidement confronté à un premier dilemme lorsqu'il doit prendre l'âme d'une petite fille...
Dean et Bobby attendent avec beaucoup d'anxiété le réveil de Sam. Ils ne sont pas certains que la Mort aura respecté sa part du marché et permis à l'âme du jeune homme de réintégrer son corps. Pour s'occuper, les deux amis enquêtent sur une étrange affaire : plusieurs jeunes filles vierges ont disparu. Ils découvrent que des dragons sont responsables de ces enlèvements. Bobby envoie Dean chez une de ses connaissances pour y récupérer la seule arme capable de tuer les dragons...
En enquêtant dans le Rhode Island sur la disparition de trois jeunes femmes, Sam voit des souvenirs remonter à la surface. Il a déjà travaillé ici quelques mois plus tôt avec son grand-père. Se sentant coupable de ne pas avoir mis un terme définitif à cette affaire qui a causé d'autres victimes, le jeune homme tient à rester en ville pour démasquer le responsable. Dean, qui l'aide dans cette enquête, découvre de la bouche des habitants de quelle façon Sam se comportait lorsqu'il était dépourvu d'âme...
Ben apprend à Dean que Lisa a des problèmes. Celui-ci laisse Sam enquêter seul sur leur affaire et part aussitôt secourir Lisa. Mais il n'est pas au bout de ses surprises. Pendant ce temps, Sam découvre que tous les hommes qui ont été tués étaient mêlés, de près ou de loin, à une blague cruelle, dont la victime était une de leurs collègues. Celle-ci a mystérieusement disparu...
Raphael attaque Castiel et ses alliés, et lance aux trousses de Balthazar, Dean et Sam, un ange tueur à gages particulièrement effrayant. Afin de protéger les deux frères, Balthazar les envoie dans une réalité alternative dans laquelle ils sont Jensen Ackles et Jared Padalecki, les acteurs stars d'une série appelée «Supernatural». Sam et Dean y rencontrent Castiel, devenu Mischa Collins, un acteur accro à Twitter, et découvrent que Sam est marié à Ruby...
Sam, Dean et Bobby partent ensemble à la recherche d'Eve, la «Mère de tous». Au cours de leur enquête, ils tombent sur Samuel et Gwen, qui chassent eux aussi la créature. Mais des tensions apparaissent entre Samuel et Bobby, qui se disputent violemment pour savoir comment gérer cette délicate opération. Chacun soupçonne l'autre d'être possédé...
Balthazar change le cours de l'Histoire et empêche le célèbre Titanic de couler. Furieuse, Fate y met son grain de sel en éliminant toutes les personnes qui étaient censées trouver la mort dans le naufrage du paquebot. Castiel décide de prévenir Sam et Dean de la colère de Fate, tout en cachant aux deux frères son implication dans cette affaire. Pour eux, le seul moyen de survivre est de l'empêcher d'agir...
Alors qu'ils sont à la recherche d'un moyen de vaincre Eve, Sam, Dean et Bobby tombent sur le journal de Samuel Colt, le grand-père des Winchester. Ils apprennent que le phénix a été tué à Sunrise, dans le Wyoming. Sam et Dean demandent alors à Castiel de les faire voyager dans le temps, pour qu'ils atterrissent précisément le jour où Samuel a triomphé du phénix. Les deux frères n'ont pas de temps à perdre, ils ont à peine 24 heures pour ramener les cendres...
Dans un petit village de l'Oregon, Sam, Dean, Bobby et Castiel sont sur les traces de leur grande ennemie, Eve. Les quatre amis se rendent rapidement compte que les habitants ont tous été transformés en vampires. Par ailleurs, Castiel a perdu tous ses pouvoirs. Lorsque Sam et Dean sont face à Eve, celle-ci prend l'apparence de leur mère. Les deux frères découvrent que Crowley est toujours en vie. Quant à Castiel, son comportement devient de plus en plus suspect...
Castiel raconte à Sam, Dean et Bobby comment a commencé la guerre au Paradis, et comment l'ange Raphael est devenu son ennemi. Bobby pense que Castiel est en réalité de mèche avec Crowley, mais Dean refuse de le croire...
Bobby annonce à Dean et Sam que Castiel a volé le journal intime de Moishe Campbell, mais qu'il en possède une copie. Dans le journal, ils découvrent qu'en 1937, H.P. Lovecraft a ouvert une porte vers le Purgatoire en compagnie de cinq adorateurs du diable. Peu de temps après, le pire cauchemar de Dean devient réalité lorsque Crowley kidnappe Ben et Lisa pour l'atteindre et l'obliger à renoncer à ses plans. Pour les libérer, après avoir demandé l'aide de Castiel qui n'était pas au courant, Sam et Dean sont contraints de joindre leurs forces à un allié inattendu. Pendant ce temps, Bobby reçoit des informations sur une de ses amies...
Le mur qui bloquait la mémoire de Sam se brise et tous ses souvenirs de l'enfer lui reviennent. Cette fois-ci, Dean et Bobby se retrouvent impuissants et sont forcés d'attendre sans rien faire que Sam se batte contre lui-même. Pendant ce temps, la guerre au Paradis bat son plein...
