Alors que Sam et Dean sillonnent les routes d’Amérique, traquant les monstres qui s’en prennent aux innocents, un nouvel adversaire, plus dangereux que les autres, les menace : les Léviathans. Libérés du Purgatoire, ils résistent aux armes et aux ruses des frères Winchester.
Castiel décide de ne pas tuer Dean, Sam et Bobby, mais ils ne doivent pas tenter de se mêler de ses affaires. Après avoir absorbé les âmes du Purgatoire, ce dernier se proclame nouveau Dieu, et fait un peu de ménage sur la Terre et au Paradis. Pendant ce temps, Sam combat ses hallucinations qui sont un peu plus dangereuses que prévu et Dean appelle « la Mort » pour lui demander de tuer Castiel. Celle-ci leur révèle alors que Castiel a, en plus des âmes du purgatoire, avalé des créatures plus vieilles que les anges eux-mêmes : les Léviathans, premières créatures créées par Dieu et enfermées par ce dernier de peur qu'elles ne détruisent tout sur Terre.
Alors que Dean part à la recherche des Léviathans, Sam combat ses hallucinations à propos de Lucifer. Très vite, Dean et Bobby savent qu'ils s'exposent à de très grands dangers en le laissant se débrouiller par lui-même. Les Léviathans, quant à eux, décident de semer la pagaille sur leur chemin et vont jusqu'à brûler la maison de Bobby.
Dean et Sam sont transférés à l'hôpital de Sioux Falls, où sont les Léviathans. Après en être sortis, Sam part chasser un kitsune, créature se nourrissant de cerveaux humains, qu'il avait laissé s’échapper des années auparavant lorsque, tout jeune, il suivait son père au gré de ses chasses. Dean, ayant la jambe plâtrée, ne peut savoir si Sam est en vie et s'inquiète.
Sam et Dean se retrouvent dans une ville où des criminels sont tués sauvagement : un homme qui a renversé et tué une petite fille, est écrasé par une voiture au 9e étage d'un immeuble ; un homme qui organisait des combats de chiens est tué par l'un de leurs fantômes dans un restaurant. Leur enquête se précise lorsqu'ils rencontrent un homme qui vient d'être libéré de prison et a vu les esprits des personnes qu'il a tué lorsqu'il avait 16 ans. Le seul souvenir qu'il lui reste est celui d'avoir été jugé par un homme dans une grange où se trouvaient des symboles égyptiens.
Dans le salon de coiffure d'une petite ville, une jeune femme meurt grillée par un casque sèche-cheveux. Dean et Sam trouvent sur place une pièce qui sert à jeter des mauvais sorts. Dès lors, les morts et les événements étranges se succèdent, apparemment sans lien jusqu'à ce que l'enquête des frères les mène à Don Stark, un milliardaire que sa femme soupçonne de le tromper.
Les léviathans ont pris l'apparence de Sam et Dean et commettent des crimes aux endroits où ces derniers ont chassé : Jericho, Black Water Ridge, Iowa… Pendant ce temps, Bobby découvre qu'un produit nommé le borate de sodium brûle les léviathans.
Malgré leur différend, Sam et Dean enquêtent ensemble à Lily Dale, une ville qui a la réputation d'être la capitale divinatoire des Etats-Unis en raison du nombre de médiums qui y vivent. En quelques jours, deux voyants ont été sauvagement assassinés après avoir eu une vision de leur propre mort. Les deux frères pensent qu'un esprit en colère circule dans la ville par l'intermédiaire des boules de cristal. Ce que les deux frères ignorent, c'est qui, parmi les nombreux médiums de Lily Dale, contrôle cet esprit. La photo de deux soeurs, décédées depuis longtemps, les lance sur une piste prometteuse...
Dean va à la rencontre de Sam et se retrouvent dans une église. Sam lui annonce qu'il est sur le point de se marier avec Becky (la plus grande fan des livres Supernatural vue dans la saison 5). Les heureux mariés vivent ensemble et décident de former un couple de chasseurs. Mais Becky semble en réalité utiliser une substance pour rendre Sam fou amoureux d'elle. Pendant ce temps, Dean enquête avec Garth, un autre chasseur, sur des personnes qui ont vraisemblablement passé un accord avec un démon mais qui meurent bien avant le délai officiel, qui est de 10 ans.
Sam, Dean et Bobby sont toujours obligés de sa cacher pour éviter les Léviathans. Las de cette situation précaire et inconfortable, ils décident de partir en chasse. Leur cible : «le diable du New Jersey», une créature aperçue dans les environs et qui a déjà fait plusieurs victimes. Après l'avoir capturée et disséquée, les trois hommes, affamés, s'en vont dîner chez Biggerson's. Mais sitôt leur repas terminé, le comportement de Dean change : il devient étrange. Ses deux acolytes s'inquiètent...
Bobby a reçu une balle dans la tête : il est dans le coma. Nous nous retrouvons dans son esprit et replongeons dans ses souvenirs où il est poursuivi par une faucheuse. En compagnie de Rufus, Bobby redécouvre son enfance, un souvenir avec Dean enfant et un autre de sa femme avant qu'elle ne soit possédée. Bobby fait tout pour se réveiller et sortir de son coma pour communiquer à Sam et Dean le "grand secret" des Léviathans qu'il a découvert dans le bureau de Dick Romans. Mais la balle touchant son cerveau détériore ses souvenirs et les fait disparaître, faisant gagner du terrain à la faucheuse.
Toujours vacillant après ce qui est arrivé à Bobby, Dean devient dangereusement obsédé par la recherche d'un moyen d'éliminer Dick Romans. Pendant ce temps, Sam vient en aide à une adolescente dont le père, un chasseur, a disparu, qui ne se révèle pas aussi amicale qu'elle laisse paraître.
Alors qu'ils chassent une créature qui tue des humains en les momifiant avec une énergie rouge, Sam et Dean coincent cette dernière dans une ruelle. Dean se jette sur elle et se retrouve téléporté en 1944. Il va faire équipe avec Eliot Ness pour retrouver cette créature et trouver comment la tuer. Dans le présent, Sam fait équipe avec le shérif Miller (le shérif du comté de Bobby) pour essayer de ramener Dean. En découvrant qu'ils ont affaire au dieu du temps Chronos, Sam trouve un détail dans le rituel qui pourrait bien lui compliquer la tâche.
Sam et Dean enquêtent sur le corps d'un homme qui a été démembré et dont le torse est gravé d'un symbole inconnu. Pendant que Sam fait des recherches à l'université, Dean part enquêter dans un de ses lieux favoris : le bar du coin. Il y fait la rencontre de Lydia, une habitante du quartier, et finit la soirée chez elle. Les frères Winchester découvrent finalement que l'étrange symbole gravé sur les corps est lié aux Amazones.
Sam doit affronter sa peur des clowns quand, avec Dean, il doit enquêter dans le Kansas, chez Plucky, une chaîne de pizzas qui organise des goûters d'anniversaire pour enfants. Ils découvrent que les enfants des victimes s'étaient récemment rendus chez Plucky, où on leur avait demandé de dessiner leurs plus grandes peurs...
Sam et Dean sauvent un homme du nom de Jeffrey ayant commis une série de crimes violents sous la possession d'un démon. Quatre ans plus tard, des meurtres étrangement similaires sont réalisés dans la même ville. Les deux frères font donc appel à Jeffrey, sous surveillance psychiatrique, pour déjouer de nouveau les plans du démon. Cependant Lucifer refait surface dans la tête de Sam.
Sam et Dean enquêtent dans une ville où plusieurs personnes ont été tuées à l'aide d'objets maudits. Ils découvrent alors qu'une agence immobilière rachète tous les commerces de la ville, et que les propriétaires meurent tous après signature du contrat.
Sam est épuisé par ses hallucinations. Après un accident de voiture, il est hospitalisé puis interné. Dean, qui cherche à tout prix à aider son frère, doit contacter un certain Emmanuel qui, grâce à ses pouvoirs, pourrait sauver Sam. Quand il le rencontre, Dean se retrouve face à une vieille connaissance...
Garth Fitzgerald appelle à l'aide les frères Sam et Dean Winchester afin de résoudre une affaire où les enfants d'un brasseur sont tués, l'un après l'autre. Il s'agirait en fait d'un Shojo, une sorte de démon de l'alcool, visible uniquement en état d'ivresse...
Annie Hawkins, une chasseuse qu'ils connaissent de longue date, appelle Sam et Dean pour une affaire de maison hantée. Alors que le duo l'attend, celle-ci ne se présente pas. Sam et Dean commencent à s'inquiéter. Mais Annie ne viendra jamais au rendez-vous. Assassinée, elle est devenue un fantôme parmi les autres et, avec l'aide du spectre de Bobby, elle essaye de guider les deux frères dans leur enquête. Sam et Dean commencent à mener des investigations sur ce dossier de maison hantée. Le binôme ne tarde pas à faire d'étonnantes découvertes...
Dick Roman a récupéré le disque dur de Frank Deveraux. Il demande à Charlie, hackeuse confirmée, d'en extraire toutes les données et surtout celles concernant les frères Winchester. De leur côté, Sam et Dean demandent à Charlie d'effacer toutes les données.
Meg, «l'infirmière démon», appelle Sam et Dean pour leur dire que Castiel s'est réveillé. Au même moment, Kevin, un étudiant, est foudroyé et devient l'élu. Il est le seul à pouvoir traduire les inscriptions de la Pierre de Dieu volée à Roman.
Dick Roman capture Kevin et le force à traduire la Pierre de Dieu. Aidés par le spectre de Bobby, Sam et Dean apprennent comment faire pour tuer les Léviathans. Pour cela, ils ont besoin du sang d'un vampire alpha, d'un ange et d'un démon. Castiel et Crowley acceptent de leur donner un peu de leur sang. Reste à trouver le vampire alpha...
Dick retrouve Crowley pour lui faire une proposition. Son objectif est de déjouer le plan des Winchester. De leur côté, Sam et Dean s'apprêtent à passer à la phase finale de leur opération. Ils chercheent à s'associer avec Castiel, Bobby, Meg et Kevin. Leur but : tuer Dick Roman et détruire sa société secrète, SucroCorp. Mais Castiel semble préoccupé par d'autres enjeux et Bobby est en colère. Ce dernier ne peut-il pas faire échouer le plan ?
